Eléments d'analyse conformationnelle

Définitions

Les stéréoisomères peuvent être classées selon leur mode d'interconversion :

• la configuration d'une molécule est la disposition de ses atomes dans l'espace indépendamment des rotations autour des liaisons simples ;
• les conformations d'une molécule sont les arrangements des atomes qui ne se différencient que par des rotations autour de liaisons simples. Ce terme a été introduit dans les années 30 par N. Haworth lors de son étude des sucres. L'étude systématique de la conformation des cycles de la famille du cyclohexane a été entreprise par le chimiste norvégien Odd Hassel. La prise en compte de l'analyse conformationnelle dans la prévision de la réactivité des stéroïdes a été reconnue dès les années 50 par le chimiste britannique Sir Derek H. R. Barton [1] (voir aussi [29].)
  En 1969, le prix Nobel de chimie a été décerné à O. Hassel et D. Barton pour l'ensemble de leurs travaux sur ce sujet [36].

On peut aussi classer les stéréoisomères en deux catégories selon des critères de symétrie. On distingue :

• les énantiomères ;
• les diastéréo-isomères.

L'éthane est le deuxième terme de la série des alcanes. Sa molécule a pour formule brute C₂H₆.

L'étude de la capacité thermique molaire de l'éthane en fonction de la température, montre que la rotation autour de C1C2 n'est pas parfaitement libre. Parmi l'infinité des conformations possibles, deux d'entre-elles possèdent une géométrie remarquable :

La conformation décalée et la conformation éclipsée ne possèdent pas la même énergie. L'énergie potentielle de la molécule en fonction de l'angle dièdre q entre les liaisons C- H a l'allure suivante :

L'énergie potentielle de l'éthane a été étudiée d'un point de vue théorique par R. M. Pitzer et W. N. Lipscomb [9]. On peut en donner une expression quantitative approchée :

Des calculs récents menés par Lionel Goodman et Vojislava Pophristic (Rutgers University) montrent que la préférence pour la conformation décalée peut être interprétée par un effet d'hyperconjugaison [2] et [25]. En termes d'orbitales moléculaires le résultat précédent peut être retrouvé à partir de l'examen des orbitales frontières :

• la plus haute orbitale occupée (HO) est s(C-H) ;
• la plus basse orbitale vacante (BV) est s^*(C-H).

Le butane, dont la formule brute est C₄H₁₀ est le quatrième terme de la série des alcanes.

La rotation autour de C2C3 n'est pas parfaitement libre. Les conformations suivantes possèdent une géométrie remarquable :

les conformations sont désignées en utilisant les stéréodescripteurs introduits par Klyne et Prelog :

la courbe donnant l'énergie potentielle de la molécule en fonction de l'angle dièdre q entre les liaisons C-CH₃ a l'allure suivante :

• la différence d'énergie entre la conformation antipériplanaire et la conformation anticlinale est essentiellement due à l'énergie de torsion, sa valeur est donc comparable à celle rencontrée pour l'éthane ;
• la différence d'énergie entre la conformation antipériplanaire et la conformation synpériplanaire est plus importante car à l'énergie de torsion s'ajoute l'énergie de répulsion entre les deux groupes méthyle dont les rayons de Van der Waals de 200 pm sont très supérieurs à celui de l'atome d'hydrogène ;
• il est utile de retenir la différence d'énergie de 3,8 kJ.mol^-1 entre les conformations antipériplanaire et synclinale. On l'appelle aussi interaction butane gauche. On retrouve cette interaction dans de nombreuses structures organiques.

Pour une étude détaillée de l'analyse conformationnelle des alcanes linéaires, voir [20].

On peut reconnaître les enchaînements carbonés des molécules précédentes dans de nombreuses structures organiques. Le polyéthylène est obtenu par polymérisation de l'éthène (éthylène). Ses chaînes sont constituées de la succession de milliers de motifs -CH₂-CH₂-. Il existe deux grandes méthodes de polymérisation de l'éthène :

• La polymérisation ordinaire de l'éthène s'effectue par voie radicalaire sous haute pression (2000 bar). Elle fournit des macromolécules ramifiées car les radicaux intermédiaires arrachent des atomes d'hydrogène de la chaîne donnant à leur tour d'autres radicaux. Le polymère obtenu possède une faible densité. En effet les chaînes ne peuvent pas s'approcher facilement les unes des autres.
  
• On peut obtenir un polyéthylène possèdant des chaînes linéaires en polymérisant l'éthylène à basse pression en présence de catalyseurs mis au point par Ziegler et Natta (prix Nobel de chimie 1963).

Systèmes conjugués

Diènes et polyènes
Les conformations dans lesquelles toutes les liaisons sont dans un même plan, sont privilégiées. Elles permettent un recouvrement maximal des orbitales p perpendiculaires au plan du système conjugué. Les stéréodescripteurs s-cis et s-trans se réfèrent à la position des liaisons doubles par rapport à la liaison simple s.

Il faut noter que bien qu'étant la plus stable, la conformation s-trans n'est pas nécessairement la plus réactive. Dans une réaction de Diels-Alder entre un diénophile tel que le dicyano-1,2-éthène et le buta-1,3-diène le diène réagit dans la conformation s-cis. En vertu du principe de Curtin-Hammett, l'équilibre rapide entre les deux conformations n'intervient pas dans la cinétique de la réaction.

a-énones
La conformation la plus stable est la s-trans.

Conformations des cycles

Cyclohexane
La formule brute du cyclohexane est C₆H₁₂. La molécule qui appartient à la famille des cyclanes possède une insaturation. La mesure de la chaleur de combustion indique que la tension dans le cycle est très faible. Comme l'a prédit Sachse dès 1860, la molécule ne doit pas avoir la forme d'un hexagone régulier sinon les angles entre deux liaisons adjacentes seraient 120° et on observerait une contrainte dans le cycle.

Des expériences de diffraction électronique en phase gazeuse ont confirmé que la conformation de plus basse énergie n'est pas plane. On l'appelle : conformation chaise (symétrie D_3d.)

Parmi l'infinité des conformations possibles, celles dont la géométrie est remarquable sont classées ci-dessous par énergie croissante :

La conformation bateau (symétrie C_2v.) possède une énergie supérieure d'environ 30 kJ.mol^-1 à la conformation chaise. La conformation bateau est flexible et les contraintes sont plus faibles dans la conformation bateau croisé. La conformation enveloppe, dans laquelle cinq atomes sont dans un même plan, est celle dont l'énergie est la plus haute.

La différence d'énergie entre ces la conformation chaise et la conformation bateau a deux origines :

• On reconnaît dans la conformation bateau des enchaînements de type butane synpériplanaire qui n'existent pas dans la conformation chaise où ces enchaînements sont de type butane synclinal.

• Il existe une répulsion importante entre les atomes d'hydrogène situés sur les mâts de la conformation bateau.

La différence d'énergie entre les conformations chaise et bateau est telle qu'à la température ordinaire 99,9 % des molécules de cyclohexane sont sous forme chaise.

La constante de couplage ³J_HH entre deux protons vicinaux dépend de la valeur de l'angle dièdre entre les liaisons C-H. Cette dépendance peut être exprimée quantitativement grâce à la formule de Karplus.

Basculement conformationnel
Le passage d'une conformation chaise à une autre, inverse les positions axiales et équatoriales. A 300 K le passage d'une forme à l'autre s'effectue environ 100 000 fois par seconde.

L'existence de deux catégories d'atomes d'hydrogène peut être mise en évidence par spectroscopie RMN si la température est suffisamment basse.

La durée de vie t de chaque conformation à la température de coalescence est liée à l'écart Dn entre les déplacements chimiques (exprimé en ppm), par la relation de Gutowsky-Holm [4].

Dérivés monosubstitués du cyclohexane
Les dérivés monosubstitués du cyclohexane ont été particulièrement étudiés par D. H. R. Barton et O. Hassel qui ont obtenu le prix Nobel de chimie en 1969. Désignons le substituant par X. Il existe deux conformations chaise en équilibre :

• Dans (II), la liaison C-X et les liaisons C₂-C₃ et C₅-C₆ forment un enchaînement de type butane antipériplanaire. En revanche, dans (I), la liaison C-X et les liaisons C₂-C₃ et C₅-C₆ forment un enchaînement de type butane synclinal.

  

• Il existe des répulsions entre le groupe X et les atomes d'hydrogène situés en position axiale (interaction 1, 3 diaxiales) dans (I) qui n'existent pas dans (II). Leur intensité dépend de l'encombrement stérique du groupe X.

Désignons respectivement par X_A et X_E, les fractions molaires de I et II. A une température donnée, l'équilibre entre les conformations est caractérisé par une constante K :

l'opposé de l'enthalpie libre standard de l'équilibre de conformation est appelé préférence équatoriale du groupe X. Cette grandeur est généralement notée A.

A = R.T ln K

Le tableau suivant donne les valeurs de A pour quelques groupes X carbonés. Plus la valeur de A est grande, plus la préférence équatoriale du substituant est prononcée. Des tables plus complètes existent dans la littérature.

A partir de la valeur de A du méthyle, on montre facilement que le pourcentage de conformère pour lequel le méthyle est équatorial constitue 95 % du mélange à la température ordinaire.
La valeur de A très élevée pour le groupe tert-butyle montre que dans le cas du tert-butylcyclohexane seule la conformation plaçant ce groupe en équatoriale est possible.

Le groupe tert-butyle est si volumineux qu'il ne peut exister qu'en position équatoriale. Modèle interactif du tert-butylcyclohexane.

Les dérivés substitués du tert-butylcyclohexane en position 4 ont souvent été utilisés comme substrats modèles dans l'étude de l'influence de la conformation en stéréochimie dynamique.

Lorsque le cycle est disubstitué, on peut considérer en première approximation que les valeurs de A relatives à chaque substituant sont additives. On peut ainsi déterminer par le calcul la constante d'équilibre de l'interconversion entre les cycles disubstitués.

Comme dans le cas du cyclohexane, la vitesse du basculement conformationnel diminue quand la température diminue. On donne ci-dessous quelques valeurs des temps de demi-réaction t pour l'inversion de conformation du chlorocyclohexane.

Lorsque la température est suffisamment basse, le basculement conformationnel est bloqué. Cette propriété a permis en 1966 à F. R. Jensen et C. H. Bushweller de Université de Californie à Berkeley de séparer les conformations avec respectivement un chlore axial et un chlore équatorial [3]. A la température de T = -150 °C, le conformère à chlore équatorial cristallise en premier. Ce solide, une fois isolé, est dissous dans un solvant à cette température. Son spectre RMN est à alors caractéristique du conformère à chlore équatorial. Lorsqu'on élève la température, le spectre de RMN redevient celui du mélange des conformères en équilibre.

Pour l'étude détaillée des cycles à six atomes de carbone, voir [22].

Les décalines sont des hydrocarbures de formule brute C₁₀H₁₈. Ces molécules sont constituées de deux cycles cyclohexaniques accolés. On peut donc les considérer comme des dérivés disubstitués particuliers du cyclohexane.

A partir de l'un des cycles, les liaisons constituant l'amorce du deuxième cycle peuvent être de stéréochimie trans (I) ou bien de stéréochimie cis (II). Le passage de (I) à (II) nécessite la rupture et la reformation de liaisons. Ce sont des isomères de configuration et plus précisément des diastéréo-isomères.

Comme on peut s'y attendre, les décalines possèdent des propriétés physiques et chimiques différentes.

La nature de la jonction des cycles dans la décaline trans, empêche le basculement conformationnel. La molécule est rigide.

La situation est différente dans la décaline cis ou la jonction des cycles permet aisément le passage d'une chaise à l'autre. La molécule est flexible.

Notons que la trans décaline est plus stable que la cis décaline. Une estimation qui néglige la contribution entropique, de cette différence de stabilité, consiste à mesurer l'enthalpie standard de la réaction d'isomérisation suivante :

D_rH^o = 11,3 kJ.mol^-1

L'une des causes principales de l'instabilité de la cis décaline par rapport à son isomère trans vient du fait que les atomes d'hydrogène portés par la face concave sont à une distance de 0,217 nm qui est inférieure à la somme de leurs rayons de Van der Waals 0,240 nm. 

Stéroïdes
Les stéroïdes sont des composés comportant un squelette carboné constitué d'un système de type phénantrène (cycles A, B, C) avec un cycle cyclopentane accolé (cycle D).

Ce sont des composés extrêmement importants en raison notamment de leurs applications dans le domaine pharmaceutique. Ils sont obtenus par synthèse ou par hémisynthèse à partir de sources naturelles.

Par déshydratation suivie d'une hydrogénation du cholestérol, on peut obtenir deux hydrocarbures diastéréo-isomères représentés ci-dessous. A l'image de ce qui se passe pour les décalines, la jonction entre les cycles A et B est de type trans dans le premier et cis dans le second.

Effet anomère
Lorsqu'on étudie l'équilibre conformationnel des tétrahydropyrannes substitués en position 2 par un groupe électronégatif, on constate que la conformation dans laquelle X est en position axiale est majoritaire à l'équilibre. Ce phénomène porte le nom d'effet anomère.

Pour un bilan détaillé sur le sujet à un niveau avancé, voir [37] et [38].

Cyclènes

La molécule de cyclohexène est représentée ci-dessus.

Tension allylique
La tension allylique (en anglais : allylic strain) résulte d'une interaction au sein d'une molécule entre substituants d'une double liaison. L'un de ces substituants étant en position allylique. A l'origine le phénomène a été décrit chez les dérivés substitués du cyclohexène. On distingue deux types appelés respectivement tension allylique A^1,2 et tension A^1,3 (selon les notations de S. K. Malhotra et F Johnson [8].)

Exemple 1 : dans la conformation I, le substituant R', pseudo-équatorial interagit avec le substituant lié à la double liaison. L'équilibre est déplacé en faveur de la conformation II dans laquelle R' est en position pseudo-axiale.

Le phénomène se rencontre également en série acyclique. La conformation II est plus stable que la I.

Pour une étude détaillée de la tension allylique, voir [21].

L'existence du pont permet d'isoler des molécules dans lesquelles un cycle à 6 chaînons adopte les géométries variées rencontrées chez le cyclohexane.

Règle de Bredt
Cette règle d'origine expérimentale affirme l'impossibilité d'existence d'une double liaison en tête de pont d'un composé bicyclique. On en retrouve la manifestation chez certaines cétones bicycliques dont le taux d'énolisation est nul. Lorsque les cycles sont assez grands il est possible de préparer des composés comportant une double liaison en tête de pont. Le premier composé de ce type a été préparé grâce à la réaction d'aldolisation par Prelog en 1950.

Bibliographie

Ouvrages théoriques
J. March - Advanced organic chemistry, Wiley Interscience.
F. A. Carey, R.J. Sundberg - Advanced organic chemistry, 3d edition (Plenum Press, 1990).
H. Kagan - La stéréochimie organique (PUF, 1975).
J. L Pierre - Principes de stéréochimie organique statique (A. Colin, 1971).
Eliel, E. L., S. H. Wilen, et al. Stereochemistry of Organic Compounds. Wiley (1994).
D. H. R. Barton, Some recollections of gap jumping (American Chemical Society, 1991).
A. Kirmann, J. Cantacuzène, P. Duhamel - Chimie organique T 1 (A. Colin, 1971).
K. Mislow - Introduction to stereochemistry (W. A Benjamin, New York, 1966).
J. Jacques - La molécule et son double (Hachette, 1992).
V. Pellegrin - Les représentations graphiques bidimensionnelles des molécules en chimie organique (Bulletin de l'Union des Physiciens, février 1999).

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