Cours de chimie Organique - G. Dupuis - Lycée Faidherbe de Lille

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Systèmes conjugués

Introduction

Définitions
Il y a plusieurs définitions possibles d'un système conjugué. Nous utiliserons la suivante : on appelle système conjugué, un ensemble d'atomes ayant des orbitales atomiques pouvant se recouvrir latéralement et permettant de fortes interactions électroniques entre au moins trois atomes contigus [15], [17]. Les systèmes conjugués ont une réactivité originale car la délocalisation entraîne une certaine ambiguïté dans la répartition électronique. Dans les exemples suivants, le système est représenté par des formes mésomères limites :

• systèmes p s p : à cette catégorie appartiennent les diènes conjugués dont le représentant le plus simple est le buta-1, 3-diène ;

  

  les a-énones sont aussi des systèmes de ce type.

  

• systèmes n s p : dans cette catégorie, on trouve par exemple les énols et les énolates de composés carbonylés.

  

• systèmes p s v : comme exemple de tels systèmes nous prendrons celui du cation prop-2-ényle appelé de façon courante cation allyle.

  

• systèmes n s v : le recouvrement des orbitales ne concerne que deux atomes, on ne peut plus vraiment parler de systèmes conjugués.

  

  La délocalisation électronique explique la plus grande stabilité des carbocations possédant un hétéroatome en a par rapport aux carbocations ordinaires. Tout hétéroatome possédant un doublet non liant décrit par une orbitale de géométrie adéquate peut convenir. Les ions acylium en constituent un exemple :

  

En revanche deux des composés ci-dessous, comportent deux liaisons doubles mais ne sont pas des systèmes conjugués.

non conjugué	conjugué	non conjugué

Lorsque deux liaisons doubles partent du même atome de carbone il s'agit d'un diène cummulé ou allène. Les recouvrements des orbitales p s'effectuent dans des plans perpendiculaires. En conséquence, les allènes dissymétriques présentent le phénomène de chiralité axiale et peuvent être dédoublés en énantiomères.

Les hydrocarbures aromatiques sont des polyènes conjugués cycliques ou [p]-annulènes répondant à des critères particuliers. Ils font l'objet d'un chapitre spécifique.

Quelques diènes conjugués importants

Le buta-1, 3-diène est le plus simple des diènes conjugués. Dans l'industrie, on le prépare par déshydrogénation du butane ou par celle du du but-1-ène. Le système d'électrons p de la molécule de buta-1, 3-diène peut être étudié par la méthode de Hückel. La structure de la molécule est étudiée plus bas.

L'isoprène est le 2-méthylbuta-1, 3-diène. Il constitue le motif de base formel des terpènes. La polymérisation stéréocontrôlée de l'isoprène permet la préparation du polyisoprène de stéréochimie cis dont la structure est la même que celle du caoutchouc naturel

Spectroscopie

Domaine ultraviolet-visible
Le spectre ci-dessous est celui du penta-1, 3-diène. Il est typique d'un spectre de diène. On observe une bande large dont le maximum d'absorption est voisin de 225 nm.

Quand la taille du système conjugué croit, on assiste à une augmentation de la longueur d'onde du maximum d'absorption. Cet effet porte le nom d'effet bathochrome. Lorsque le nombre de double liaisons conjuguées est assez élevé, la molécule absorbe la lumière dans la partie visible du spectre. Le composé présente alors la couleur complémentaire de celle qui est absorbée. C'est ainsi que le b-carotène dont la molécule possède 11 doubles liaisons conjuguées, absorbe la lumière bleue. Il a une couleur orange.

Composés	lM (nm)	log e
éthène	162,5	3,94
buta-1, 3-diène	217	4,32
hexa-1, 3, 5-triène	247	4,53

La première transition p ® p* s'effectue entre la plus haute orbitale moléculaire occupée (HO) et la plus basse orbitale moléculaire vacante (BV). En vertu de la relation :

DE = h.c/l
Plus la différence d'énergie est grande, plus la longueur d'onde du maximum d'absorption est faible et plus le nombre d'onde de cette transition est élevé. La méthode de Hückel dans sa version la plus simple permet de rendre compte de ce phénomène. Il existe une corrélation très nette entre le nombre d'onde du maximum d'absorption mesuré et la différence d'énergie entre la plus haute orbitale moléculaire occupée (HO) et la plus basse vacante (BV) calculées selon la méthode de Hückel, exprimée ici en unités b.

Règles de Woodward-Fieser
Ces règles permettent la prévision de la longueur d'onde du maximum d'absorption des diènes conjugués. Le tableau ci-dessous donne quelques valeurs caractéristiques dans le solvant éthanol mais elles sont pratiquement insensibles à l'influence du solvant.
Pour calculer une longueur d'onde au moyen de cette méthode, on commence par considérer une structure de base :

Structure de base
l de base (nm)	214	253

Selon la nature du substituant sur cette structure de base, différents incréments sont ajoutés :

Substituant	Quantité à ajouter par substituant (nm)
double liaison conjuguée double liaison exocyclique alkyle, reste de cycle -NR1R2 -RO -Cl, -Br	30 5 5 60 6 5

considérons à titre d'exemple la molécule d'ergostérol précurseur de la provitamine D₂ :

base 4 groupes alkyles : a, b, g, d 2 doubles liaisons exocycliques	253 nm 20 nm 10 nm
lM (calculée)	283 nm

Infrarouge
La conjugaison, par le relâchement de la force des liaisons multiples qu'elle entraîne, se traduit par une diminution des nombres d'onde des absorptions des principaux vibrateurs de l'ordre de 20 cm^-1.

Systèmes allyliques

Introduction
Les composés contenant le groupe prop-2-ényle sont appelés traditionnellement composés allyliques.

Le 1-bromo-prop-2-ényle ou bromure d'allyle peut être préparé par bromation allylique du propène par le N-bromosuccinimide (NBS).

De nombreux composés à structure allyliques sont connus. Les plus courants sont les halogénures et les alcools. Le rétinol est un alcool allylique qui joue un rôle important dans la chimie de la vision. L'oxydation des alcools allyliques conduit aux a-énones.

Cations allyliques
Lorsqu'on effectue la solvolyse du 3-chlorobut-1-ène ou chlorure d'a-méthylallyle par un mélange eau-dioxane, on observe que la réaction est du premier ordre par rapport à l'halogénure. On obtient deux alcools I et II. I est le produit de substitution normalement attendu dans ce type de réaction tandis que II possède une structure dans laquelle le squelette carboné a subi une transposition.

Ces résultats s'interprètent par la formation d'un cation allylique dans lequel la densité électronique est répartie sur trois atomes de carbone contigus. La structure originale de ce système conjugué peut être décrite par la méthode de la mésomérie ou mieux par celle des orbitales moléculaires.

Le carbocation allylique C réagit ensuite avec le nucléophile pour donner les produits observés :

• le premier est le produit d'addition normal ;

  

• le second correspond à un produit dans lequel la chaîne carbonée a été modifiée. La substitution s'est accompagnée d'un réarrangement des liaisons. C'est un exemple d'une réaction générale : la transposition allylique.

De part leur aptitude à former facilement des carbocations allyliques, les halogénures de cette famille sont particulièrement réactifs vis à vis des réactions de substitution et constituent des substrats utiles en synthèse. La rupture facile de la liaison entre l'atome de carbone et l'halogène constitue une manifestation de la mobilité allylique.

Mécanisme S_N2'
Si l'on traite le 3-chlorobut-1-ène ou chlorure de a-méthylallyle par la triéthylamine, on constate que la réaction possède un ordre global égal à deux : premier ordre par rapport à la triéthylamine et premier ordre par rapport au substrat. Cette loi cinétique ne peut pas s'expliquer par un mécanisme S_N1. On obtient 15 % de I et environ 85 % de II. On interprète ces résultats par le fait que I est le produit de substitution S_N2 normal (substitution sur le C₂) tandis que II correspond à une réaction du nucléophile sur le C₄ qui implique une transposition.

Ce mécanisme particulier est noté S_N2' pour marquer sa parenté avec un mécanisme bimoléculaire S_N2 "classique" mais il s'accompagne ici d'une transposition. On dit qu'il y a eu renversement de la structure.

Un autre exemple est la réaction entre un organocuprate lithien et un composé allylique par une réaction de substitution de mécanisme S_N2'.

Anions allyliques
On observe une diminution de 10 unités de pK_a pour le couple acido-basique quand on passe du propane (pK_a = 50) au propène (pK_a = 40). Autrement dit, le propène est environ dix milliards de fois plus acide que le propane.

Cet accroissement d'acidité spectaculaire s'explique par l'intervention d'un anion allylique dans le premier cas. Cet anion est beaucoup plus stable qu'un carbanion ordinaire, du fait de la conjugaison électronique, dont on peut rendre compte au moyen de la méthode de la mésomérie, ou mieux, de la méthode des orbitales moléculaires :

Radicaux allyliques
L'originalité de la structure allylique se manifeste également dans certaines réactions radicalaires. Le N-bromosuccinimide est un réactif permettant la bromation en a de la double liaison des composés éthyléniques. Il libère de très faibles quantités de brome, rendant ainsi négligeable la réaction concurrente d'addition. Cette réaction de bromation allylique est initiée par la lumière ou par des peroxydes servant d'initiateurs.

C'est une réaction particulièrement utile car elle permet d'accéder aux dérivés halogénés allyliques qui constituent des substrats très réactifs comme on l'a déja signalé.

La méthode de Hückel appliquée au systèmes allyliques
La méthode de Hückel simple (HMO) constitue une approximation de la théorie des orbitales moléculaires. Le principe de cette théorie a été rappelé dans un chapitre particulier.
Rappelons que les approximations conduisent à prendre :

• les intégrales coulombiennes H_mm égales pour des atomes identiques, par exemple deux atomes de carbone ;
• les intégrales de résonance (intégrales d'échange) H_mn égales entre atomes liés, nulles dans le cas contraire ;
• les intégrales de recouvrement S_mn nulles entre atomes différents, tandis que S_mm = 1 car les orbitales atomiques sont normalisées.

Ces approximations sont résumées, avec les notations usuelles, dans le tableau ci-dessous : voir aussi [25].

Hmm	Hmn	Hmn	Smn
a	b (atomes liés)	0 (atomes non liés)	dmn

Dans la méthode LCAO, les orbitales moléculaires j_i, sont recherchées comme des combinaisons linéaires d'orbitales atomiques c_m.

le système des équations séculaires s'écrit :

ce système homogène ne possède des solutions non toutes nulles que si :

on pose en général :
x_i = (a - E_i)/b

Passons à l'étude du système allylique. Sur la forme limite du schéma ci-dessous, l'atome 3 peut être affecté de 0, 1 ou 2 électrons. La résolution du système d'équations est la même pour tous les systèmes allyliques car la méthode HMO ne fait intervenir que la position des atomes.

Les atomes de carbone et d'hydrogène sont situés dans un même plan. Le système présente deux plans de symétrie : le plan contenant tous les atomes (xOy). Les orbitales p changent de signe dans la réflexion par rapport à ce plan ; le plan (yOz), bissecteur de l'angle entre les liaisons C-C, noté P dans la suite. Les orbitales p sont symétriques (S) ou antisymétriques (A) par rapport à ce plan.

On va étudier le cas des systèmes suivants :

cation	radical	anion

On obtient un système de trois équations pour chaque valeur de l'énergie E_i :

(1) C_i1.xi + C_i2 = 0
(2) C_i1 + C_i2.x_i + C_i3 = 0
(3) C_i2 + C_i3.x_i = 0

Le déterminant séculaire s'écrit :
(x_i² - 2).x_i = 0
il y a trois solutions, qui correspondent à trois valeurs de l'énergie, repérées par : i = 1, i = 2, i = 3 : x₁ = - 1,41 ; x₂ = 0 ; x₃ = 1,41

• x₁ = -1,41 ; le système s'écrit :
  
  • -1,41 C₁₁ + C₁₂ = 0
    
  • C₁₁ - 1,41 C₁₂ + C₁₃ = 0
    
  • C₁₂ - 1,41 C₁₃ = 0
    
la condition de normalisation se traduit par : C₁₁² + C₁₂² + C₁₃² = 1
d'où : C₁₁ = C₁₃ = 0,5 ; C₁₂ = 0,71
• x₂ = 0 ; le système se réduit à deux équations :
  
  • C₂₂ = 0
    
  • C₂₁ + C₂₃ = 0
    
la condition de normalisation se traduit par : C₂₁² + C₂₃² = 1
d'où : C₂₁ = -C₂₃ = 0,71
• x₁ = 1,41 ; le système s'écrit :
  
  • 1,41 C₃₁ + C₃₂ = 0
    
  • C₃₁ + 1,41 C₃₂ + C₃₃ = 0
    
  • C₃₂ + 1,41 C₃₃ = 0
    
la condition de normalisation se traduit par : C₃₁² + C₃₂² + C₃₃² = 1
d'où : C₃₁ = C₃₃ = 0,5 ; C₃₂ = -0,71

les orbitales moléculaires ainsi que leur occupation dans le cas du cation allyle sont représentées ci-dessous :

l'occupation des niveaux d'énergie pour les différents systèmes allyliques est donnée ci-dessous :

Dans la méthode HMO, les intégrales de recouvrement entre atomes différents sont toutes nulles. Pour caractériser la population de recouvrement, C. A. Coulson a proposé d'introduire la notion d'indice de liaison p :

n_i est le nombre d'électrons (0, 1, 2) décrits par l'orbitale moléculaire j_i. La somme est étendue aux M orbitales occupées. Les résultats pour les systèmes précédents sont les suivants :

Dans le cas du cation, on note une valeur non négligeable de P₁₃. On peut l'interpréter comme un témoignage de la formation possible d'un ion cyclopropénium.

Diènes conjugués

Résultats expérimentaux
Lorsqu'on s'intéresse aux distances interatomiques dans l'éthène, le buta-1, 3-diène et l'éthane, on obtient les résultats suivants :

La longueur de la liaison entre les atomes de carbone C₂ et C₃ dans la molécule de butadiène est donc intermédiaire entre celles observées dans l'éthène et dans l'éthane.

L'étude des réactions d'hydrogénation et d'addition des hydracides, montre que la molécule de buta-1, 3-diène possède une réactivité originale par rapport à un composé éthylénique ordinaire.
Ces résultats s'interprètent en utilisant la méthode de la mésomérie. La molécule peut-être considérée comme un hybride des formes limites suivantes :

Méthode de Hückel appliquée au buta-1, 3-diène
Les principes de la méthode de Hückel ont été rappelés plus haut. La solution du problème est facilitée lorsqu'on considère les symétries de la molécule.

• solutions symétriques : C_i1 = C_i4 ; C_i2 = C_i3
  le système d'équations s'écrit :
  
  • C_i1.x_i + C_i2 = 0
    
  • C_i1 + C_i2.(x_i + 1) = 0
    
dont le déterminant est : (x_i + 1).x_i - 1 = 0 ; x_i² + x_i - 1 = 0
il y a deux solutions repérées par i = 1 et i = 3 : x₁ = - 1,62 ; x₃ = 0,62

• solutions antisymétriques : C_i1 = - C_i4 ; C_i2 = - C_i3
  le système d'équations s'écrit :
  
  • C_i1.x_i + C_i2 = 0
    
  • C_i1 + C_i2.(x_i - 1) = 0
    
dont le déterminant est : (x_i - 1).x_i - 1 = 0 ; x_i² - x_i - 1 = 0
il y a deux solutions repérées par i = 2 et i = 4 : x₂ = - 0,62 ; x₄ = 1,62

Les représentations des orbitales moléculaires du système P du buta-1, 3-diène sont données ci-dessous :

Pour caractériser la population de recouvrement, nous avons vu plus haut qu'on introduit la notion d'indice de liaison p :

Lorsque P_mn augmente, R_mn diminue. P_mn est un indicateur de la "force" de la liaison. A partir des coefficients des orbitales moléculaires calculés plus haut, on obtient les résultats suivants :

La valeur de 0,45 pour l'indice de liaison p entre les atomes de carbone C₂ et C₃, témoigne d'un recouvrement important entre les orbitales p de ces atomes. Cela correspond à un caractère partiel de liaison double déja évoqué dans la méthode de la mésomérie. Les valeurs calculées des longueurs de liaison sont en bon accord avec les valeurs expérimentales.

Energie de délocalisation électronique
Comme le montre le bilan énergétique de la réaction d'hydrogénation, un système conjugué comme le buta-1, 3-diène est plus stable qu'un système qui serait constitué de 2 doubles liaisons éthyléniques isolées. Pour chiffrer l'importance de la conjugaison sur la stabilité de la structure, on introduit la notion d'énergie de résonance électronique. C'est par définition, la différence entre l'énergie du système p et l'énergie de deux doubles liaisons non conjuguées modélisées par des molécules d'éthène :

Cela correspond bien à une stabilisation du système conjugué par rapport à un système constitué des liaisons non conjuguées. L'énergie de délocalisation électronique est une grandeur microscopique.

Energie de résonance

Enthalpie d'hydrogénation
L'hydrogénation catalytique du buta-1, 3-diène conduit au butane. Cette réaction n'a pas d'intérêt pratique mais elle est utile pour estimer le gain de stabilité dû à la conjugaison dans la molécule de buta-1, 3-diène par rapport à une structure non conjuguée.

Addition des hydracides
la réaction d'addition du bromure d'hydrogène HBr sur le buta-1, 3-diène donne deux dérivés bromés isomères : le 3-bromobut-1-ène (1) et le 1-bromobut-2-ène (2). On les appelle traditionnellement produit d'addition 1, 2 et produit d'addition 1, 4.

• l'addition de l'ion bromure peut s'effectuer sur l'atome de carbone 2 pour conduire au composé P₁ ou produit d'addition 1, 2 ;

  

• elle peut aussi s'effectuer sur l'atome de carbone 4 pour donner le composé P₂ ou produit d'addition 1, 4.

  

Une étude plus détaillée de la réaction de bromation du buta-1, 3-diène, montre que selon la valeur de la température, les pourcentages des dérivés sont différents. Voici quelques résultats expérimentaux :

• à la température de 0 °C, la réaction est sous contrôle cinétique. Le produit majoritaire est le plus rapidement formé. C'est P₁ car l'état de transition qui y conduit est celui qui possède l'enthalpie libre molaire d'activation la plus basse ;
• à température plus élevée, la réaction passe sous contrôle thermodynamique. Les produits P₁ et P₂ sont alors en équilibre via le carbocation allylique I. Le produit majoritaire est alors le plus stable. C'est P₂ car DrG ₂^* < DrG ₁^*.

Réaction de Diels-Alder

cycloaddition entre un diène et un composé éthylénique appelé philodiène, qui s'effectue selon une voie thermique. Elle porte le nom de réaction de Diels-Alder en souvenir de ses auteurs qui ont obtenu le prix Nobel en 1950 pour cette découverte [37].
L'importance de la réaction de Diels-Alder vient du fait qu'elle est généralisable aux alcènes et aux diènes fonctionnalisés. On peut ainsi accéder aux cyclohexènes substitués qui constituent une partie du squelette de nombreuses molécules complexes. Un exemple est celui de plusieurs synthèses de la molécule de cantharidine pour lesquelles la réaction de Diels-Alder constitue l'étape clé.

Cette réaction a fait l'objet d'un nombre considérable d'études tant d'un point de vue expérimental que théorique. La réaction de Diels-Alder a trouvé une interprétation particulièrement élégante dans la théorie de la conservation de la symétrie des orbitales développée par les chimistes américains R. B. Woodward et R. Hoffmann que ces derniers ont mise en évidence dans l'étude des réactions électrocycliques [30], [31],[32] au cours de la synthèse de la vitamine B₁₂. La réaction de Diels-Alder constitue aussi un bel exemple du rôle joué par les orbitales frontières des réactifs, théorie développée par le chimiste japonais K. Fukui [75] . Ce dernier et R. Hoffmann se sont partagés le prix Nobel de chimie en 1981 [38].
Pour une présentation générale des applications de la réaction de Diels-Alder en synthèse organique, voir l'article de K. C. Nicolaou [46].

Propriétés générales
La réaction est facilitée si l'un des partenaires (généralement le philodiène) porte un ou plusieurs groupes attracteurs d'électrons. Par exemple avec un nitroalcène comme diènophile.

Notons que les nitro-alcènes peuvent être assez facilement obtenus par déshydratation des b-nitro-alcools obtenus par la réaction nitro-aldol (réaction de Henry). Le tétracyanoéthylène (TCNE) est l'un des meilleurs philodiènes connus.

Elle est également facilitée si l'un des partenaires (généralement le diène) porte des groupes donneurs d'électrons.

Dans ces réactions, le diène réagit dans la conformation s-cis (II) bien que celle-ci soit moins stable que la conformation s-trans (I). En effet, le passage d'une conformation à l'autre ne nécessitant qu'une faible énergie, le principe de Curtin-Hammett indique que le pourcentage de produit n'est pas déterminé par le rapport des populations des conformations.

La consommation du diène par la réaction d'addition, permet le déplacement de l'équilibre d'isomérisation.
Les diènes cycliques comme le cyclopentadiène possèdent des doubles liaisons dans une configuration Z favorable et ils réagissent généralement plus rapidement que leurs homologues acycliques.

Le benzyne constitue un bon diénophile dans les réactions de Diels-Alder.

Dans une réaction de dimérisation, l'une des molécules joue le rôle de diène tandis que l'autre joue le rôle de diénophile. Nous avons déja cité la synthèse du 4-vinylcyclohexène et celle du dicyclopentadiène. La réaction suivante, qui conduit au mélange racémique des R et S limonènes, constitue un autre exemple. Le diène possède la conformation s-cis tandis que le diénophile a une conformation s-trans.

L'anthracène donne une réaction de Diels-Alder avec le TCNE.

Les quinones sont de bons diénophiles dans les réactions de Diels-Alder et elles ont été utilisées dans les premières synthèses de stéroïdes.

La réaction peut être utilisée pour synthétiser certains hétérocycles. L'exemple suivant concerne une préparation du dihydropyrane (DHP) : un éther d'énol.

La réaction peut également avoir lieu de façon intramoléculaire. En voici un exemple, extrait d'une synthèse récente.

Comme on le verra en détail un peu plus loin, la réaction de Diels-Alder est une réaction stéréospécifique. Cette stéréospécificité s'exprime à la fois par rapport au diène et par rapport au diénophile. La géométrie de l'addition est syn.

Réaction de rétro Diels-Alder
La réaction intermoléculaire est renversable. Elle est en effet exothermique (2 liaisons p sont remplacées par deux liaisons s) et elle a une entropie de réaction négative (état initial plus désordonné que l'état final). Ainsi, lorsqu'on élève la température, il est possible d'observer la réaction inverse au delà de la température d'inversion de l'équilibre. Celle-ci est appelée rétro Diels-Alder.

Le cyclopentadiène peut être préparé par craquage thermique du dicyclopentadiène à 150 °C. Cette réaction intervient dans la synthèse du ferrocène [3].

Ce caractère renversable de la réaction de Diels-Alder, explique l'échec de la synthèse de la cantharidine par réaction entre le furane et un dérivé diméthylé de l'anhydride maléique.

Interprétation orbitalaire
L'addition entre le butadiène et l'éthène ne peut pas s'interpréter par un contrôle de charge car les réactifs impliqués sont électriquement neutres. Par ailleurs, l'expérience montre que la réaction est concertée c'est à dire que des liaisons sont rompues et d'autres reformées sans qu'il y ait passage par un composé intermédiaire. Woodward et Hoffmann ont proposé d'appeler péricycliques les réactions concertées dans lesquelles les liaisons sont formées et rompues dans un état de transition cyclique [24]. La réaction de Diels-Alder appartient à cette catégorie. (pour une revue de ces réactions, voir [32].)
Plus précisément, il s'agit d'une cycloaddition mettant en jeu 4 électrons pour le premier réactif et 2 pour le second c'est pourquoi on l'appelle cycloaddition [4 + 2].

La formation des liaisons, est à la fois supra pour le diène et pour le diénophile. Il s'agit donc d'une réaction réaction de type [p⁴_s + p²_s ]. Cette approche des atomes permet d'expliquer la stéréospécificité de la réaction. On trouvera sur le site [43], de remarquables simulations permettant de visualiser le mode d'approche des réactifs. Le diagramme ci-dessous montre les interactions entre les orbitales frontières du buta-1, 3-diène et de l'éthène. Les recouvrements s'effectuent entre les orbitales des atomes situés aux extrémités des molécules. Ils impliquent les lobes de même signe ce qui se traduit sur le diagramme par une même couleur.

Diagramme montrant l'interaction entre les orbitales frontières du butadiène et de l'éthylène dans la réaction de Diels-Alder.

Aspect cinétique
Expérimentalement, on constate que la constante de vitesse de la réaction croit lorsque l'un des partenaires est appauvri en électrons tandis que l'autre est au contraire enrichi en électrons. Le tableau ci-dessous regroupe quelques valeurs de la constante de vitesse pour la réaction suivante entre le cyclopentadiène et l'acrylonitrile.

Diénophile
k	1	45,5´103	48,0´104	43,0´106

Ces résultats s'interprètent dans le cadre d'un contrôle cinétique de la réaction si l'on admet que celle-ci fait intervenir l'interaction entre la HO et la BV les plus proches en énergie.

Examinons l'influence de la substitution sur les interactions entre HO et BV pour deux systèmes respectivement non substitué et substitué.
Dans les diagrammes ci-dessous, (I) est substitué par un groupe donneur d'électrons tandis que (II) est substitué par un groupe attracteur :

Système non substitué : les différences entre les niveaux d'énergie des orbitales frontières des molécules (I) et (II) sont les mêmes.	Système substitué : l'énergie de la HO de (I) est relevée ; celle de la BV de (II) est abaissée. L'écart le plus faible entre les orbitales frontières met en jeu la HO de (I) et la BV de (II).

Dans l'exemple ci-dessous, l'influence de la substitution sur les niveaux d'énergie de la HO du diène et la BV du diénophile peut être évaluée simplement au moyen de la méthode de Hückel.

Influence de la substitution du buta-1, 3-diène par deux groupes méthyle en 2 et 3 sur le niveau de la HO.	Influence de la substitution de l'éthène par deux groupes cyano sur le niveau de la BV.

Plus généralement, l'interaction prédominante entre les orbitales frontières fait intervenir la plus petite différence d'énergie entre la HO de l'un des partenaires et la BV de l'autre. Cela peut correspondre à deux situations :

• la plupart du temps, l'interaction prédominante est celle qui implique la HO du diène et la BV du diénophile. La réaction est dite à demande électronique normale.
  Dans l'exemple ci-dessous, les énergies de la HO et de la BV sont obtenus par la méthode de Hückel ;
  

  

  
  
• on connaît des exemples dans lesquels l'interaction prédominante a lieu entre la HO du diénophile et la BV du diène. Il s'agit de réactions à demande électronique inverse.
  
  

Régiosélectivité
Lorsque le diène et le diénophile ne sont pas substitués de manière symétrique, deux adduits peuvent se former. Dans l'exemple ci-dessous les adduits (I) et (II) sont appelés respectivement ortho et méta par référence à la chimie des cycles benzéniques.

Prenons comme exemple le diène X et le diénophile Y ci-dessous :

L'expérience montre que I est le produit unique de la réaction.
Lorsque le diène est substitué par un groupe donneur et le diénophile par un groupe attracteur, l'interaction prédominante fait intervenir la plus haute orbitale occupée du diène et la plus basse orbitale vacante du diénophile. La régiosélectivité peut être prévue en partant de l'idée que les liaisons s'effectuent entre les atomes de carbone possédant les coefficients les plus élevés dans ces orbitales.

Formules
Composés	X	Y

Les énergies des orbitales frontières du diène et les coefficients des atomes de carbone de ces orbitales sont donnés ci-dessous :

Energie	C1	C2	C3	C4
EHO = a + 0,46b	0,50	0,47	-0,28	-0,60
EBV = a - 0,71b	0,61	-0,29	-0,41	0,58

de même pour le diénophile ;

Energie	C'1	C'2
EHO = a + b	-0,58	-0,58
EBV = a - 0,35b	-0,66	0,26

les liaisons vont se former préférentiellement entre les atomes : C₁ (0,50) - C_2' (0,26) et C₄ (-0,60) - C_1' (-0,66) conduisant au produit ortho.

Stéréospécificité
Le caractère syn de l'addition entre le diène et le diénophile entraîne la stéréospécificité. Celle-ci s'exprime doublement. Par rapport aux diène et par rapport au diénophile :

• stéréospécificité par rapport au diénophile ;

  

  

• stéréospécificité par rapport au diène ;

  

  

Ces résultats s'interprètent par un état de transition dans lequel le diène et le diénophile sont dans des plans parallèles.

Règle d'Alder
Lorsqu'on réalise une réaction de Diels-Alder entre un diène cyclique comme le cyclopentadiène et un dérivé substitué de l'éthène, deux adduits diastéréo-isomères I et II peuvent se former. Traditionnellement, on utilise une nomenclature propre aux composés bicycliques pontés. I est appelé composé endo tandis que II est appelé composé exo.

Stéréoisomère endo : le groupe R est dirigé vers l'intérieur de la molécule, du côté opposé au pont le plus petit.	Stéréoisomère exo : le groupe R est dirigé vers l'extérieur de la molécule du même côté que le pont le plus petit.

Examinons les résultats expérimentaux dans le cas de la réaction sous contrôle cinétique entre le cyclopentadiène et l'acrylate de méthyle.

Composé	endo	exo
Pourcentage	78	22

Ces résultats peuvent être interprétés si l'on admet que dans le cadre d'un contrôle cinétique, la stéréochimie est gouvernée par le recouvrement des orbitales frontières des réactifs. Lors de la formation de l'adduit endo, on a les recouvrements suivants :

• recouvrement principal : C1-C3' et C4-C2' ;
• recouvrement secondaire : C2-O et C3-C1'.

voici d'autres exemples :

L'anhydride maléique est un excellent diénophile. L'adduit obtenu qui possède l'équivalent de deux fonctions acides est ensuite susceptible de fournir plusieurs produits intéressants.

Les résultats précédents sont valables dans le cadre d'un contrôle cinétique. Si la réaction est effectuée sous contrôle thermodynamique, on obtient généralement l'adduit exo, plus stable que l'endo.

Réactions de Diels-Alder catalysées par des acides de Lewis
Le substrat est un ester du menthol. Ce dernier est utilisé comme auxilliaire chiral. L'acide de Lewis est le tétrachlorure de titane. Le produit est obtenu avec un excès énantiomérique de 90 %.

Après réduction de l'ester, l'alcool correspondant est utilisé dans la synthèse de la (-)-(R)-sarkomycine.

Synthèse du patchoulol

Le patchoulol est un alcool de formule brute C15H26O. Il est issu de l’huile essentielle d’une famille de plantes, les patchoulis, voisines des menthes. Il est utilisé en parfumerie [57]. L'oxyde de patchoulène qui peut être obtenu assez facilement à partir du patchoulol, a été utilisé comme composé de départ par R. A. Holton dans sa remarquable synthèse du taxol en 1994 [59].

La réaction suivante entre le diméthyl-1,3-cyclohexadiène et la but-3-èn-2-one, constitue le point de départ de la synthèse du patchoulol.

Synthèse du taxol

Le taxol (paclitaxel) est une substance extraite de l'écorce de l'If du pacifique (Taxus brevifolia), possédant des propriétés anticancéreuses. Il a été découvert en 1962 par le botaniste américain Arthur Barclay qui participait à un criblage de substances naturelles dans les forêts de l'Ouest américain dans le cadre d'un programme institué par le National Cancer Institute (NCI). La molécule a été isolée en 1971 à partir de l'écorce de l'If du pacifique par les chimistes Wall, Wani et Taylor. Il faut 1 kg d'écorce pour isoler 100 mg de produit actif. Une production à grande échelle à partir de cette seule source est donc difficile à envisager. C'est en essayant d'extraire des analogues du Taxol issus de l'if européeen que les chercheurs de l'Institut de chimie des substances naturelles de Gif sur Yvette on découvert le taxotère. La complexité de la molécule de taxol (la molécule possède 11 centres chiraux) a constitué un challenge pour de nombreuses équipes. Quelques étapes de la synthèse de K. C. Nicolaou sont décrites ci-dessous [80] (voir aussi : [46] et [58]. Signalons un autre médicament anticancéreux mis au point par la même équipe de l'ICSN : la Navelbine

La synthèse de K. C. Nicolaou s'appuie sur la préparation du composé bicyclique "ABC". Les cycles A et C sont obtenus au moyen de deux réactions de Diels-Alder selon le plan ci-dessous.

Les cycles A et C sont ensuite réunis au moyen de la réaction de couplage de Mac-Murry.

Synthèse du cubane
Cette synthèse, réalisée par J. C. Barborak, L. Watts et R. Petitt de l'Université du Texas en 1966, débute par une addition de Diels-Alder. Le diène est le cyclobutadiène provenant de la décomposition d'un complexe que Petitt avait préparé quelque temps auparavant. Le philodiène est un dérivé dibromé de la parabenzoquinone.

L'adduit de Diels-Alder subit une réaction de cyclisation photochimique.

Le squelette de la molécule recherchée est obtenu grâce à une double transposition de Favorskii.

La fin de la synthèse comporte une suite de réactions qui se traduisent globalement par une décarboxylation.

Notons que la première synthèse du cubane a été réalisée par P. E. Eaton et T. W. Cole de l'Université de Chicago en 1964. On en trouvera les grandes lignes ainsi que quelques-unes des propriétés remarquables de cette molécule, à la référence [27].

Addition [4+2] de l'oxygène singulet
L'oxygène singulet joue le rôle de diénophile dans une réaction de cycloaddition [4 + 2] avec les diènes. Cette réaction est apparentée à la réaction de Diels-Alder.

La réaction entre l'oxygène singulet et un diène fournit un composé comportant une liaison peroxo.

Cette réaction est utilisée comme étape clé dans la synthèse de Schenk de la cantharidine.

La cycloaddition de l'oxygène singulet permet la synthèse de l'ascaridole, un composé présent dans l'huile de chenopodium, à partir de l'a-terpinène.

Hémisynthèse de la progestérone

La progestérone, une hormone stéroïde, a été isolée en 1934. La première hémisynthèse efficace de la progestérone a été réalisée en 1941 par le chimiste américain Russel E. Marker (Université de Pennsylvanie) en utilisant un procédé de dégradation de la diosgénine, une molécule d'origine naturelle extraite des tubercules d'une dioscorée mexicaine (appelée : cabeza de negro) [60]. Russel E. Marker (Université de Pennsylvanie) fonda en 1944 le laboratoire pharmaceutique Syntex SA (contraction de synthèse et mexique) dans le but de commercialiser la progestérone obtenue par son procédé de dégradation de la diosgénine. Cette firme fait désormais partie du groupe chimique et pharmaceutique Helvétique Roche depuis 1994.

L'oxydation par le trioxyde de chrome provoque la coupure de la double liaison éthylénique.

Le traitement en milieu basique provoque la saponification de l'ester. La molécule obtenue est un aldol qui subit une crotonisation. On obtient une a-énone.

Par hydrogénation catalytique en présence de Pd, la double liaison la plus dégagée stériquement est la plus rapidement hydrogénée.

Le rôle du dibrome est d'effectuer la protection de la double liaison éthylénique au cours de l'oxydation de la fonction alcool par le trioxyde de chrome. La déprotection est effectuée sous l'action du zinc. La présence d'acide permet l'isomérisation du composé obtenu en cétone conjuguée plus stable.

Polymérisation

Polymérisation du butadiène
La polymérisation des diènes est, dans son principe, analogue à celle des autres composés éthyléniques. La présence de deux doubles liaisons offre des possibilités supplémentaires dans l'enchaînement des monomères. Ainsi, la polymérisation du buta-1, 3-diène peut fournir trois polymères différents :

• la polymérisation 1, 2 est celle d'un monomère vinylique ordinaire ;
• la polymérisation 1, 4 pose un problème stéréochimique du fait de la diastéréo-isomérie Z, E dont l'origine est la présence des doubles liaisons éthyléniques dans le polymère. Deux composés peuvent être obtenus :
  

Z	E

Polymérisation de l'isoprène
La polymérisation de l'isoprène est analogue dans son principe à celle du buta-1, 3-diène. A côté de la polymérisation 1, 2, on peut obtenir deux types de polymères 1, 4 :

Z	E

Le caoutchouc naturel provient de la polymérisation naturelle stéréorégulière, catalysée par des enzymes, de l'isoprène. On trouve ce dernier dans le latex, produit par l'écorce de l'hévéa ou arbre à caoutchouc. Le caoutchouc naturel est le (Z)-polyisoprène-1, 4. Dans son beau livre les objets fragiles [23], P.-G de Gennes raconte comment la polymérisation naturelle de l'isoprène était mise à profit par les Indiens d'Amazonie pour se confectionner des bottes sur mesure.

Comme la molécule obtenue possède encore des liaisons doubles, il est possible de relier les chaînes entre-elles par des ponts. La formation de tels ponts intermoléculaires en présence d'une petite quantité de soufre s'appelle vulcanisation. Ce procédé, qui intervient dans la fabrication de pneumatiques, a été découvert par l'inventeur américain Charles Goodyear en 1839. Les liaisons pontales diminuent le comportement plastique et augmentent le caractère élastique. Dans les pneumatiques pour automobiles, on ajoute du carbone au caoutchouc vulcanisé pour augmenter la résistance de la gomme à l'abrasion.
Si la quantité de soufre est plus importante, on obtient un composé de couleur noire qui ne possède plus aucune propriété élastique, l'ébonite, dont la couleur rappelle celle de l'ébène et dont sont constituées les boules de bowling.

La polymérisation de l'isoprène peut être réalisée en utilisant des catalyseurs de Ziegler et Natta [43]. Elle conduit au (Z)-polyisoprène-1, 4 dont la structure est identique à celle du caoutchouc naturel. Le (E)-polyisoprène-1, 4 appelé gutta-percha, ne possède pas de propriétés élastiques. Il intervient dans la fabrication des balles de golf.

Polymères conjugués

Polyacétylène
La synthèse du polyacétylène a été vue dans le chapitre consacré aux alcynes. La structure du polyacétylène mérite quelques commentaires. On peut décrire la molécule par l'alternance de liaisons simples et de liaisons doubles. Ces liaisons ont des longueurs inégales. Les liaisons doubles sont plus courtes que les liaisons simples. Cette structure particulière, si on la compare à celle où les liaisons auraient une longueur égale, est la conséquence d'une distorsion comparable à l'effet pseudo Jahn-Teller décrit à propos du cyclobutadiène. Elle porte le nom de distorsion de Peierls. Dans la méthode de Hückel, on considère deux intégrales de recouvrement :

• b₁ associée aux liaisons longues (simples) ;
• b₂ associée aux liaisons plus courtes (doubles).

Avec : b₂ < b < b₁. Le calcul montre qu'on obtient deux bandes (voir aussi a un niveau élémentaire la formule de Coulson pour les om des polyènes) :

• la bande de valence est pleine avec un niveau de Fermi de valeur : a + (b₂ - b₁) ;
• la bande de conduction est vide.

La largeur de la bande interdite est : 2(b₁ - b₂). Dans les conditions ordinaires, le polyacétylène a les propriétés d'un semi-conducteur.

• par oxydation on obtient un dopage de type p
  

• par réduction au moyen d'un réducteur puissant comme le radical-anion naphtalène-sodium, on obtient un dopage de type n.

Le dopage modifie complètement les propriétés du polymère. Lorsque le niveau de dopage est suffisant elles tendent à ressembler à celles d'un métal.

a-énones
Les a-énones sont des substrats intéressants en synthèse organique car ils donnent lieu à des réactions variées. On les obtient par plusieurs voies. Citons en quatre :

• oxydation des alcools allyliques (y compris les alcools tertiaires, avec transposition du squelette) ;
• déshydratation des aldols (et des cétols) ;
• réaction de Wittig-Horner ;
• réaction d'addition d'ions acylium issus de chlorures d'acyles sur les double liaisons éthyléniques suivie d'élimination.

Exemples d'a-énones

Le 3-hydroxybutanal ou aldéhyde crotonique est obtenu par déshydratation de l'aldol de l'éthanal. C'est un composé lacrymogène et toxique. Par hydrogénation ménagée il fournit le butanal. L'hydrogénation plus poussée fournit le butan-1-ol.

Le 4-méthylpent-3-éne-2-one ou oxyde de mésityle est obtenu facilement par déshydratation du cétol de la propanone en milieu acide ou en présence d'une trace de diiode. L'hydrogénation de l'oxyde de mésityle conduit à la méthylisobutylcétone, utilisée comme solvant des peintures et vernis.

Le propénal ou acroléine est obtenu industriellement par oxydation ménagée du propène en présence de catalyseurs au molybdène ou en présence d'oxyde de cuivre (I). Il possède une odeur âcre. Il se forme par décomposition des graisses (oléines) d'où son nom : acroléine. Il intervient dans plusieurs synthèses industrielles comme celle des amino-acides D et L méthionine. Il est également utilisé dans la préparation du glycérol.

Il existe de nombreux aldéhydes et cétones a, b-éthyléniques dans la nature. Le rétinal intervient dans la chimie de la vision. Les irones [55] sont responsables de l'odeur et de la couleur de nombreuses fleurs.

• La jasmone

De nombreuses synthèses de ce composé ont été proposées : Dans la synthèse de Büchi, un dérivé du furane est utilisé comme précurseur d'un dérivé dicarbonylé 1,4 qui subit ensuite une cétolisation.

Structure électronique
Les a-énones sont des composés conjugués qui possèdent deux conformations remarquables. En raisonnant par analogie avec le cas du buta-1, 3-diène, on peut prévoir que la conformation privilégiée du propénal est la forme s-trans.

Le propénal est le plus simple des aldéhydes a, b-éthyléniques. La structure peut être décrite par la méthode de la mésomérie :

Les atomes de carbone et d'oxygène contribuent au système p, chacun pour un électron. Il y a au total 4 électrons. La plus haute orbitale occupée du système p est donc j₂. La plus haute orbitale moléculaire occupée de la molécule (HO) est la paire non liante de l'atome d'oxygène qui n'est pas prise en compte dans le calcul selon Hückel. La plus basse orbitale moléculaire vacante de la molécule (BV) est j₃.

La charge électronique q_m de l'atome m, est définie par :

• un nucléophile dur, réagira sous contrôle de charge sur l'atome de carbone 2 qui développe la plus grande densité électronique ;
• un nucléophile mou, réagira de préférence sous contrôle orbitalaire sur l'atome qui possède le plus gros coefficient dans la BV c'est à dire sur l'atome de carbone 4.

Règles de Woodward
Les règles de Woodward permettent la prévision de la longueur d'onde du maximum d'absorption de la transition p ® p*. Les incréments à ajouter à la longueur d'onde de base dépendent de la position des substituants sur la structure et de sa nature. Les positions sont représentées par les lettres a, b, g, d :

Déterminons à titre d'exemple, la longueur d'onde du maximum d'absorption pour l'oxyde de mésityle :
à la valeur de base de 215 nm, il faut ajouter 24 nm pour les groupes alkyles en a et b, soit un total de 239 nm en bon accord avec la valeur expérimentale.

L'exemple ci-dessous concerne la pulégone (du latin pulex : puce, en raison de la réputation de ce composé à éloigner ces insectes).

Spectroscopie infrarouge
Les absorptions caractéristiques des aldéhydes et des cétones en spectroscopie infrarouge ont été étudiées dans le chapitre sur les composés carbonylés.

• les organolithiens fournissent préférentiellement le produit d'addition 1, 2. Le cation lithium, petit et peu polarisable est un acide dur, (h = 35,1 eV). Son association avec l'atome d'oxygène du groupe carbonyle qui est une base dure, (h = 19 eV), est à l'origine du phénomène d'activation électrophile. La réaction est sous contrôle de charge.

• les organomagnésiens fournissent généralement un mélange de produits d'addition 1, 2 et 1, 4 ;

  

  l'ajout de CuBr augmente considérablement l'addition 1, 4.

  Composés	I	II
  sans CuBr	90	10
  avec CuBr	5	95

• les cuprates lithiens de Gilman fournissent généralement de façon quasi exclusive le produit d'addition 1, 4.

  

  La réaction s'effectue avec une grande stéréosélectivité.

  

• Les réactifs de Knochel réagissent en position 4 sur les cétones a, b-insaturées en présence de chlorure de triméthylsilyle.

  

Synthèse de la prostaglandine PGF₂a
La synthèse stéréosélective de la prostaglandine PGF₂a selon la méthode mise au point par G. Stork, constitue un exemple de l'utilisation des cuprates vinyliques en synthèse. Le cuprate s'additionne sur la face prochirale la moins encombrée de la double liaison éthylénique.

Lorsque la réaction implique deux composés carbonylés, l'un jouant le rôle d'accepteur et l'autre de nucléophile, on obtient un système dicarbonylé 1,5. Dans le cas le plus simple cela donne le schéma de rétrosynthèse suivant :

Avec une amine secondaire comme donneur, on aura :

Des combinaisons variées, plus complexes, peuvent être utilisées mais le principe est toujours le même.

Examinons comme exemple le cas de l'addition d'un ion énolate sur un composé carbonylé. La préparation des énolates a été vue dans le chapitre relatif aux composés carbonylés.

• Une quantité catalytique de base suffit dans le cas où la formation de l'énolate est réalisée sous contrôle thermodynamique.
  
• La réaction peut être réalisée sous contrôle cinétique si l'énolate est préformé par réaction entre le réactif de départ et un équivalent de base comme le LDA.

L'addition de Michaël peut être réalisée de façon intramoléculaire. La réaction ci-dessous est une étape de la synthèse du longifolène par Corey.

Addition de Michaël énantiosélective
L'exemple suivant concerne une synthèse de la (R)-(-)-muscone, une cétone à grand cycle de structure voisine de celle de la civétone par Tanaka et al [74]. excès énantiomérique est de 99 %.

Des ligands chiraux dérivés de métallocènes sont aussi utilisés.

Annélation de Robinson
L'annélation de Robinson (en anglais : Robinson annulation) est la combinaison d'une réaction de Michaël suivie d'une condensation aldol. Cette synthèse de cycles a été mise au point par le chimiste britannique R. Robinson en 1935 [42]. Voici un exemple de cette réaction qui utilise l'énolate de la cyclohexanone. On commence par préparer cet ion énolate en déprotonant la cyclohexanone par le LDA.

l'énolate obtenu est mis à réagir avec une a-énone, en l'occurence la méthylvinylcétone, qui joue le rôle d'accepteur de Michaël ;

On obtient une dicétone 1,5.

la dicétone obtenue subit une cyclisation par une réaction de cétolisation intramoléculaire ;

le cétol est ensuite facilement déshydraté pour conduire au produit final.

A la fin de ce processus, on obtient un nouveau composé carbonylé a, b-éthylénique.

Application 1 : synthèse de la cétone de Wieland-Miescher

Application 2 : synthèse de stéroïdes
Le principe est le même que précédemment. Il y a cette fois quatre cycles à créer. On va donc utiliser deux fois successivement la suite de réactions : addition de Michaël suivie d'une cétolisation.

Réaction de Baylis-Hillman
L'origine de cette réaction remonte aux travaux du chimiste japonais K. Morita en 1968. L'auteur utilisait une phosphine substituée par des groupes cyclohexyle comme catalyseur. Le rendement, très faible, (< 20 %) de la réaction limite les appplications possibles.

Un tournant décisif a été apporté par A. B. Baylis et M. E. Hillman en 1973. En utilisant une amine tertiaire encombrée comme catalyseur, le rendement est cette fois excellent [53].

Le schéma général est le suivant :

EWG : "electron withdrawing group" : désigne un groupe attracteur d'électrons.

Il s'agit donc d'une méthode très générale de synthèse de composés acryliques.
La première étape de la transformation est l'addition réversible d'une amine tertiaire comme DABCO, DBU ou encore la DMAP sur une a-énone, jouant le rôle d'accepteur de Michaël. Il y a formation d'un zwitterion.

La deuxième étape est une condensation de type aldol entre le zwitterion se comportant comme un anion énolate et un aldéhyde. Cette étape est cinétiquement déterminante.

L'étape suivante est l'élimination du catalyseur (élimination de type Hofmann).

Puisque l'étape cinétiquement déterminante est la réaction entre le zwitterion et l'aldéhyde, on peut accélérer la réaction de deux façons :

• en stabilisant le zwitterion ;
• en utilisant un aldéhyde plus électrophile.

Notons que les cétones réagissent seulement à pression élevée.

Un des grands intérêts de la réaction de Baylis Hillman provient du fait qu'il en existe des versions stéréosélectives.

La version diastéréosélective suivante utilise comme auxilliaire chiral un sultame d'Oppolzer.

Il existe des versions énantiosélectives utilisant des catalyseurs chiraux [61].

Bibliographie

Ouvrages expérimentaux

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Texte, dessins, photographies : Gérard Dupuis - Lycée Faidherbe de LILLE
novembre 2016