• La strychnine et la brucine sont des amines tertiaires chirales. Elles peuvent être obtenues assez facilement sous forme énantiopure. C'est la raison pour laquelle ont les utilise comme agents résolvants ou comme auxiliaire chiral dans certaines synthèses asymétriques.
• La dihydroquinine (DHQ) et la dihydroquinidine (DHQD) entrent dans la composition de catalyseurs asymétriques permettant la dihydroxylation énantiosélective des doubles liaisons éthyléniques, réaction mise au point par K. B. Sharpless en 1987.
• La spartéine, un alcaloïde présent à l'état naturel dans le lupin blanc, constitue un ligand chiral dans les réactions de déprotonation énantiosélectives par des organolithiens.

  

• Par hydrolyse des alcaloïdes, on obtient souvent des molécules plus simples. L'hydrolyse de l'atropine, composé existant dans certaines plantes de la famille des solanacées fournit le tropan-3-ol, achiral (composé méso) et le mélange racémique des acides tropiques (3-hydroxy-2-phénylpropanoïques.)

  

• De nombreuses toxines possèdent dans leur molécule une ou plusieurs fonctions amine. La tétrodotoxine est présente à l'état naturel chez plusieurs animaux et notamment dans le poisson tétrodon. Les cuisiniers japonais doivent être titulaire d'un diplôme spécial pour préparer ce plat très apprécié au pays du Soleil levant mais qui provoque plusieurs intoxications mortelles chaque année. C'est en effet l'un des poisons les plus violents connus. Sa structure a été déterminée conjointement par R. B. Woodward et T. Kishi en 1965. Une monographie consacrée à cette molécule se trouve à la référence [15].
• La morphine est l'un des antalgiques les plus puissants connus.

Quelques amines importantes industriellement

Méthylamine

Ethylamine

Nomenclature
La méthode qui consiste à considérer une amine comme un dérivé substitué du nitrure d'hydrogène correspondant, appelé azane (l'ammoniac NH₃ est l'azane le plus simple), n'est presque jamais employée [40].

Nomenclature radico-fonctionnelle

• Amines primaires

La hauteur de la barrière d'interconversion peut être déterminée en utilisant la spectroscopie de RMN lorsque la molécule possède des atomes d'hydrogène diastéréotopiques qui s'interconvertissent lors du phénomène d'inversion comme dans la dibenzylméthylamine.

L'inversion de l'azote peut être impossible pour des raisons structurales. Lorsque la molécule est chirale, les deux énantiomères peuvent être séparés. Le premier exemple de ce type concerne la base de Tröger. Le mélange racémique des deux énantiomères a été dédoublé par Prelog et Williams en 1944. Dans cette molécule, la présence d'un système bicyclique interdit la racémisation.
L'inversion peut quelquefois être assez lente pour que les deux énantiomères puissent être identifiés, voire piégés, à condition d'opérer à une température suffisamment basse. On rencontre ce type de situation dans la famille des aziridines substituées à l'azote.

Les ions ammonium quaternaires peuvent être obtenus à partir des amines grâce à la réaction d'alkylation d'Hofmann. Les énantiomères peuvent être séparés et isolés.

On peut rendre compte de la structure électronique de l'aniline à partir des formes mésomères suivantes :

Spectroscopie

Spectroscopie infrarouge
La spectroscopie infrarouge constitue une méthode de choix pour l'identification des structures azotées. Les amines primaires et secondaires peuvent en général être distinguées car elles possèdent des spectres assez caractéristiques.

• Amines primaires

Spectroscopie dans l'ultraviolet et le visible
La spectroscopie dans l'ultraviolet et le visible est surtout utile pour les amines aromatiques. Le spectre ci-dessous est celui de l'aniline.

Basicité
Elle est due au doublet non liant porté par l'atome d'azote. La plupart des amines manifestent des propriétés basiques en solution aqueuse. La réaction prépondérante avec l'eau peu s'écrire :

En série cyclique, la situation est plus compliquée. Ainsi, l'aniline est 100 000 fois moins basique que la cyclohexylamine : pK_a (CyNH₃⁺/CyNH₂) = 9,6 ; pK_a (PhNH₃⁺/PhNH₂) = 4,6. On interprète habituellement ce résultat par le fait que le doublet non liant de l'aniline est moins disponible dans cette amine aromatique que dans la cyclohexylamine du fait de la délocalisation électronique dans le premier cas. Cependant, cet effet n'est pas isolé ; la solvatation joue aussi un rôle important.
Le cas des amines hétérocycliques aromatiques est aussi un sujet délicat.

• Dans la pyridine, le doublet de l'azote n'est pas impliqué dans le système aromatique. La pyridine est basique.

  

• En revanche, dans le pyrrole, le doublet participe à la conjugaison au sein d'un cycle aromatique. Le pyrrole ne manifeste pas de propriétés basiques.

  

Les amines tertiaires ci-dessous sont fréquemment utilisées pour promouvoir des réactions d'élimination E2. Ce sont des bases encombrées, non nucléophiles ce qui permet de limiter les réactions de substitution. Dans DBN et DBU, l'un des atomes d'azote forme un système conjugué avec une cétimine ce qui renforce la basicité.

• DBN et DBU sont utilisées comme base dans de nombreuses réactions comme par exemple la réaction de Wadworth-Emmons ou encore la réaction de Henry.

• DABCO et DBU sont utilisées comme catalyseur dans la réaction de Baylis-Hillman.

Les bases dérivées de l'hexaméthyldisiliazane sont fréquemment utilisées. Ce dernier peut être préparé en faisant réagir l'ammoniac avec le chlorure de triméthylsilyle.

Le tableau ci-dessous regoupe quelques bases usuelles. Les bases analogues sodiques et potassiques de LHMDS sont également utilisées lorsqu'on souhaite éviter la présence du cation lithium. Un exemple est fourni par la réaction de Wittig stéréosélective Z en présence d'ylures non stabilisés.

On utilise généralement le LDA à basse température, typiquement - 78 °C. Cette base possède plusieurs atouts :

• solubilité en milieu organique, même à basse température dans des solvants comme le THF ;
• grande force (pK_a = 36) ;
• nucléophilie très faible du fait de l'encombrement important des groupes isopropyles.

Les bases fortes précédentes sont utilisées dans la préparation d'énolates cinétiques de composés carbonylés. Un exemple est fourni par la préparation de l'énolate cinétique d'une cétone a-méthylée avant son piégeage sous forme d'éther d'énol silylé.

Une autre méthode pour déprotoner les amines consiste à coupler la réaction acide-base avec la réduction de l'ion H⁺ grâce à un métal alcalin.

Signalons que le sodium se dissout dans l'éthylamine liquide pour donner des paires ions-électrons solvatés comme dans l'ammoniac liquide.

Complexation

Formation de complexes
Les amines sont des bases de Lewis et, à ce titre, forment de nombreux complexes avec les ions métalliques des éléments de transition. Les amines simples sont des ligands comparables à l'ammoniac. Une diamine comme l'éthylène diamine (diamino-1,2-éthane, symbolisée par én) possède deux points d'ancrage. C'est un ligand bidente (en anglais : bidentate.) L'augmentation très importante de la constante de stabilité observée quand on remplace l'ammoniac par l'éthylènediamine trouve son origine dans l'effet entropique. Dans la réaction de formation du premier complexe, le nombre de particules n'est pas modifié.

Le complexe entre le fer (II) et l'orthophénantroline est utilisé comme indicateur redox sous le nom de ferroïne.

Des complexes organométalliques chiraux tels que Fe (S,S) PDP, ont été mis au point assez récemment (catalyseur de White et Chen).

Complexation des organométalliques
Les amines primaires et secondaires sont déprotonées quantitativement par les organomagnésiens et les organolithiens. Un exemple évoqué plus haut est la préparation de la base lithiée LDA. Les amines tertiaires sont compatibles avec les organométalliques et sont parfois utilisées comme solvant de ces composés. La tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) forme des complexes stables, solubles en milieu organique avec les organolithiens. La complexation du lithium accroit fortement la polarité de la liaison organométallique et exalte le caractère de carbanion du lithien.

Cryptands
Les cryptands sont des macrohétérobicycles. On peut les considérer comme des structures prolongeant à trois dimensions celles des polyéthers macrocycliques de type couronne synthétisés par C. J. Pedersen en 1967. Ils sont capables de former des complexes stables et sélectifs avec un certain nombre de cations durs tels que les alcalins et alcalino-terreux. Ces complexes sont appelés cryptates.

• La solubilité dans l'eau du sulfate de baryum est multipliée par 10 000 en présence du cryptand [2,2,2].
• Les cryptands sont aussi des agents de transfert de phase. La densité de charge d'un cation camouflé au sein d'un cryptate est fortement diminuée tandis que le caractère lipophile de l'ensemble est considérablement accru. L'anion associé peut être véhiculé en phase organique est faiblement lié au cryptate. De ce fait, sa réactivité s'en trouve exaltée. On peut ainsi réaliser des substitutions en utilisant l'ion fluorure comme nucléophile.
• L'aptitude de certains cryptands à complexer les cations alcalino-terreux a été mise à profit pour extraire le strontium (II) radioactif d'organismes vivants.
• Signalons pour terminer une réaction remarquable réalisée par J. L. Dye et son équipe de l'Université du Michigan en 1974. En dissolvant du sodium en présence de cryptand [2,2,2] ces auteurs ont préparé un composé ionique de couleur jaune d'or contenant l'anion Na^- !

  

Intérêt et limitations de la réaction
L'alkylation directe des amines avec un dérivé halogéné ne constitue généralement pas une très bonne méthode synthétique car l'amine alkylée réagit à son tour avec le réactif. On obtient donc un mélange de produits qu'il faut ensuite séparer. Une méthode simple et douce d'alkylation des amines est l'amination réductive des aldéhydes et des cétones.

La perméthylation d'Hofmann ou méthylation exhaustive, consiste à méthyler tous les sites possibles de l'amine. On utilise l'iodométhane comme agent alkylant. Avec ce substrat, la réaction est facilitée par le caractère d'excellent nucléoguge de l'ion iodure et il ne peut y avoir d'élimination. De plus, l'iodométhane est liquide à la température ordinaire. En présence d'un excès d'iodométhane, on obtient l'ion ammonium quaternaire.

La quantité de matière n d'iodométhane nécessaire pour atteindre l'ion ammonium permet de déterminer la classe de l'amine.

Par exemple, dans le cas ci-dessous, la réaction nécessite trois équivalents d'iodométhane. On en déduit que l'amine est primaire.

D'un point de vue expérimental, il faut se rappeler que l'iodométhane est un agent alkylant très puissant et de ce fait, il est extrêmement toxique pour l'organisme.

La réaction ci-dessous est extraite de la synthèse de l'acide lysergique (Woodward, 1956 [45]). Elle permet l'introduction d'une chaîne latérale en a du groupe carbonyle après bromation régiosélective dans cette position.

Alkylation de l'ammoniac
L'alkylation de l'ammoniac constitue une méthode de synthèse des amines primaires. Puisque l'ammoniac est très soluble dans l'eau, on peut utiliser des solutions aqueuses très concentrées. Le réactif est alors en grand excès par rapport à l'halogénure et la polyalkylation devient négligeable. La synthèse de la 1-méthyl-2-phényléthylamine illustre cette manière de procéder.

Substitution nucléophile aromatique
L'atome d'azote d'une amine primaire ou secondaire peut substituer un halogène porté par un cycle aromatique fortement désactivé selon un mécanisme d'addition-élimination.
Le 1-chloro-2,4-dinitrobenzène forme des dérivés facilement cristallisables permettant d'identifier les amines [6].

Application de la réaction d'Hofmann à la détermination des structures
A l'époque où l'on ne disposait pas du puissant moyen d'analyse que constituent les méthodes spectrales, la détermination de la structure des molécules s'effectuait par voie chimique. L'élimination d'Hofmann a été mise à profit pour déterminer la structure de molécules complexes notamment des alcaloïdes. La nature des composés éthyléniques issus de l'élimination d'Hofmann peut être déduite de l'analyse des produits de coupure par ozonolyse. Examinons un exemple. Soit à déterminer la position du groupe méthyle dans l'amine cyclique ci-dessous qui est un dérivé de la pipéridine.

• ozonolyse ;

  

• méthylation ;

  

• élimination d'Hofmann ;

  

• méthylation ;

  

• élimination d'Hofmann ;

Application de la réaction d'Hofmann en synthèse
La réaction d'Hofmann est utilisée dans la synthèse de doubles liaisons éthyléniques.

Le méthylènecyclohexane peut aussi être obtenu par réaction de Wittig.

L'exemple suivant concerne les deux dernières étapes de la synthèse du barrelène par H. E. Zimmerman (1960).

La réaction a permis, à A. C. Cope en 1953 la préparation du (E)-cyclooctène [23].

Utilisation des ions ammonium quaternaires dans les réactions par transfert de phase
Les ions ammonium quaternaires sont des amphiphiles. Ils comportent une partie apolaire et une partie ionique. Cette structure originale leur permet d'être solubles en milieu aqueux sous forme ionique et d'exister en milieu organique engagés dans des paires d'ions faiblement liés. Lorsqu'une réaction implique des espèces anioniques, l'une des difficultés est de disposer d'anions suffisamment réactifs dans la phase organique. Une solution à ce problème consiste à véhiculer les anions dans cette phase grâce à un contre-ion positif qui partage son affinité entre la phase aqueuse et la phase organique. Ces ions transporteurs sont recyclés au fur et à mesure de la réaction, c'est pourquoi on parle de catalyse par transfert de phase. Le schéma ci-dessous résume les principaux équilibres dans le cas d'une réaction de substitution :

Un autre exemple d'utilisation de ce type de catalyse est l'oxydation de l'acétate d'isoeugénol en vaniline.

On peut aussi synthétiser des éthers en milieu biphasé organique/aqueux en utilisant les ions OH^- comme base en présence d'un ammonium quaternaire comme agent de transfert de phase.

Il est possible de réaliser des synthèses énantiosélectives en utilisant des ions ammonium quaternaires chiraux comme le sel de cinchonidinium suivant obtenu à partir de l'alcaloïde cinchonidine

Acylation

Bilan
Il s'agit de la réaction entre une amine primaire ou secondaire et un agent acylant : halogénure d'acyle, anhydride d'acide, acide carboxylique. Elle fournit un amide. On observe une réaction du même type avec l'ammoniac. La présence d'au moins un atome d'hydrogène sur l'azote est essentielle. C'est la raison pour laquelle les amines tertiaires ne peuvent être acylées.

Acides carboxyliques
La réaction entre une amine et un acide carboxylique engage l'essentiel des réactifs sous forme de sel d'aminium inerte vis à vis de la réaction d'acylation puisque cet ion a perdu tout caractère nucléophile.

La réaction n'est donc généralement pas utilisée sauf dans quelques cas particuliers. La synthèse du phtalimide s'apparente à la réaction précédente mais le composé azoté est l'ammoniac.

Ce composé est utilisé dans la synthèse de Gabriel des amines primaires.

Chlorures d'acyles et anhydrides
La réaction entre une amine primaire ou secondaire et un chlorure d'acyle ou un anhydride permet la préparation des amides. La méthode la plus ancienne est celle de Schotten-Baumann. La réaction est effectuée en milieu aqueux avec une solution diluée d'ions hydroxyde OH^- dont le rôle est de neutraliser l'acide formé. L'amine est suffisamment nucléophile pour que la réaction concurrente des ions hydroxyde vis à vis de l'halogénure d'acyle soit négligeable.

Les amines aromatiques subissent la même réaction :

l'acétanilide est un solide incolore de point de fusion 114 °C, [4].

Plus récemment W. Steglich et L. M. Litvinenko ont introduit la diméthylaminopyridine (DMAP) qui s'est révélé un catalyseur extrêmement efficace dans ce genre de réactions.

Mécanisme dans le cas des halogénures d'acyles
Il s'agit d'un mécanisme par addition-fragmentation. La réaction ressemble à celle vue avec les alcools. L'étape cinétiquement déterminante est la formation de l'intermédiaire tétraédrique. Ce dernier subit une fragmentation quasiment irréversible avec départ de l'ion halogénure.

• addition nucléophile ;

  

• fragmentation de l'intermédiaire tétraédrique ;

  

• l’ion acylaminium est ensuite déprotoné par une base comme la pyridine.

  

Le rôle de la pyridine est double :

• elle neutralise l'acide formé ;
• il s'agit d'un catalyseur nucléophile qui forme un adduit intermédiaire (I) avec le chlorure d'acyle.

  

  

  

  

  

Notons que l'acylation des amines tertiaires s'arrête au stade de l'ion acylaminium intermédiaire car il n'y a pas d’atome d’hydrogène sur l'azote. Les deux étapes sont alors équilibrées. En présence d'un excès d'eau, l'ion redonne l'amine et l'acide carboxylique parent du chlorure d'acyle.

Catalyse par la DMAP
La N, N-diméthylaminopyridine (DMAP), est utilisée pour accélérer les réactions d'acylation des alcools et des phénols ainsi que dans certaines hydrolyses. Il s'agit d'un catalyseur très efficace même dans les réactions intramoléculaires difficiles comme les macrolactonisations et les macrolactamisations. La DMAP est également utilisée comme catalyseur de la réaction de Baylis-Hillman.

Il s'agit d'une catalyse nucléophile dont le principe est le même qu'avec la pyridine. La plus grande efficacité de la DMAP par rapport à cette dernière, peut être interprétée par le fait que l'azote pyridinique possède une charge négative élevée comme en témoignent les formes mésomères suivantes :

Le mécanisme de catalyse par la DMAP est donné ci-dessous.

Dérivés chiraux de la DMAP

Protection régénération
Les amides peuvent être hydrolysés en milieu acide ou en milieu basique dans des conditions assez dures. La transformation d'un groupe amino en groupe acétamido constitue un moyen de protection du groupe amino.

Exemple : la synthèse de l'acide amino-3-benzoïque peut être effectuée par oxydation du groupe méthyle de la 3-méthylaniline mais les amines aromatiques étant très sensibles à l'oxydation, la réaction directe est impraticable. Il faut au préalable effectuer la protection du groupe amino :

• protection de la fonction amine ;

  

• oxydation du groupe méthyle ;

  

• régénération du groupe amino par hydrolyse de l’amide en milieu acide ou basique.

Synthèse du Nylon 6-6
Le Nylon 6-6 est un polyamide artificiel. Sa synthèse a été réalisée par le chimiste américain W. H. Carothers (du Pont de Nemours). Dans l'industrie, on le prépare par réaction entre l'acide hexanedioïque (acide adipique) et le diamino-1,6-hexane (hexaméthylène diamine) à 280 °C.

Synthèse de Bischler-Napieralski
L'acylation de la b-phényléthylamine par un chlorure d'acyle est la première étape d'une réaction permettant de préparer les quinolidines substituées connue sous le nom de réaction de Bischler-Napieralski. Il s'agit d'une synthèse mettant en jeu plusieurs étapes qui possède plusieurs points communs avec la réaction de Vilsmeier-Haack.

La réaction de Bischler-Napieralski a été appliquée avec succès à la synthèse de la papavérine alcaloïde quinolidinique extrait du pavot (papaver somniferum). Ce composé est utilisée en médecine comme antispasmodique.

Bilan
La réaction entre un halogénure d'acide sulfonique et une amine primaire ou secondaire fournit une sulfonamide.

Test de Hinsberg
Ce test est basé sur la solubilité de la sulfonamide quand elle existe en milieu basique. Un mode opératoire pour la réalisation de ce test est détaillé à la référence [3]. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Les amino-alcools se déshydratent facilement en milieu acide pour donner des imines encore appelées bases de Schiff en souvenir du chimiste d'origine allemande Ugo Schiff qui les a étudiées [64].

Une autre voie d'accès aux imines est la réaction de Staudinger (aza-Wittig.)

La réaction de déshydratation est favorisée lorsque le composé obtenu est fortement conjugué comme dans la synthèse de la diphénylquinoxaline D [6].

Les amines secondaires donnent des ions iminium.

Benzodiazépines
Les benzodiazépines sont des composés psychoactifs, anxiolytiques et hypnotiques. Elles sont utilisés notamment en anesthésie. L'analyse rétrosynthétique des benzodiazépines [1,4] montre qu'on peut les obtenir en créant une imine et un amide.

L'amidification est souvent réalisée en utilisant l'aminolyse d'un ester comme le glycinate de méthyle. L'étape de cyclisation est la formation de l'imine. L'exemple ci-dessous constitue une étape de la synthèse du diazepam.

Les autres benzodiazépines [1,4] sont obtenues à partir d'amino-benzophénone judicieusement substituées.

Ligand salen, complexes de Jacobsen
La synthèse du composé salen-H₂ à partir de l'aldéhyde salicylique et de l'éthylènediamine, constitue un autre exemple de réaction de ce type. Cette imine joue le rôle de ligand vis à vis du cobalt (II) dans un complexe capable de fixer le dioxygène de façon réversible.

• l'époxydation énantiosélective des composés éthyléniques est réalisable en utilisant un complexe du Mn (III) et un ligand chiral de symétrie C₂ dérivé du salen ;

  

• l'ouverture énantiosélective d'époxydes avec [Cr(salen)].

Réduction des imines
La formation d'une imine à partir d'un composé carbonylé, suivie de son hydrogénation in situ, constitue une méthode d'alkylation douce des amines appelée amination réductive.

Lorsque la réaction est effectuée en utilisant l'ammoniac comme composé azoté, il s'agit d'une synthèse d'amine primaire à partir d'un composé carbonylé.

Le tétrahydroborate de sodium NaBH₄ peut être utilisé comme agent réducteur mais se pose le problème de la réduction du composé carbonylé. Un excellent réactif permettant la réduction des imines est NaCNBH₃. Utilisé à pH 6-7, il ne réduit pas le groupe carbonyle des aldéhydes et des cétones, ce qui permet l'amination réductive [40]. En revanche, ce réactif réduit les carbonylés à pH 3-4. Le contrôle du pH est donc important dans cette réaction.

Addition des organométalliques
L'addition d'un organomagnésien sur une imine substituée suivie d'une hydrolyse de l'adduit constitue une méthode de synthèse d'amines secondaires.

Réaction d'Eischweiler-Clark
Il s'agit d'une méthylation des amines primaires et secondaires au moyen du mélange méthanal-acide méthanoïque (acide formique). La réaction procède en deux étapes. Raisonnons dans le cas d'une amine secondaire.

• Il se forme dans un premier temps un ion iminium.

  

• L'acide méthanoïque réduit cet ion iminium par transfert d'un ion hydrure.

  

  Finalement l'amine de départ a été méthylée sur l'atome d'azote.

Réaction de Mannich
La réaction de Mannich consiste en l'addition d'un atome de carbone nucléophile sur un ion ion iminium formé in situ. Le réactif nucléophile est l'énol d'un composé carbonylé ou d'un phénol. La réaction est facilitée lorsque l'ion iminium est issu de la condensation entre le méthanal et une amine primaire ou secondaire car dans ce cas l'atome de carbone du réactif est très électrophile.

Le schéma rétrosynthétique est le suivant :

Examinons un exemple : la suite des réactions est la suivante :

• formation de l'ion ion iminium (sel d' Eschenmoser) ;

  

• équilibre de tautomérie entre le composé carbonylé et son l'énol ;

  

• réaction d'addition entre l'énol et l'ion ion iminium.

  

La réaction précédente est donc particulièrement utile pour la préparation de ce type de composés qui constituent des substrats de départ dans plusieurs synthèses.
La réaction de Mannich a été utilisée dans de nombreuses synthèses de composés appartenant à la famille des alcaloïdes. L'exemple suivant est une étape de la synthèse de la strychnine par R. B. Woodward [38]

Application de la réaction de Mannich à la synthèse de la tropinone
La tropinone est une molécule bicyclique dont on retrouve le squelette dans de nombreux alcaloïdes. On peut l'obtenir par dégradation de l'atropine présente à l'état naturel dans la belladone.

Le mécanisme de la réaction est donné ci-desssous :
La réaction entre le succinaldéhyde et la méthylamine fournit un aminoalcool qui se cyclise spontanément.

L'énol du diacide réagit sur l'ion iminium.

Suivi d'une deuxième réaction de Mannich.

Le b-céto acide formé subit une décarboxylation thermique.

Origine
Les énamines peuvent être considérées comme les analogues azotés des énols et des éthers d'énols. Les énamines possédant un atome d'hydrogène sur l'azote (énamines primaires et secondaires) sont peu stables et se réarrangent en imines.

L'exemple ci-dessous concerne une énamine primaire.

Synthèse des énamines
On prépare les énamines par réaction entre une amine secondaire et un composé carbonylé possédant un atome d'hydrogène sur l'atome de carbone en a du carbonyle en présence d'un catalyseur comme l'APTS. Le mécanisme suivant concerne la synthèse d'une énamine tertiaire en présence d'un catalyseur noté BH⁺.

Les énamines sont des intermédiaires très utilisés en synthèse organique. Comme le montrent les formes mésomères ci-dessous, une charge négative peut se développer sur l'atome de carbone situé en b de l'azote.

Les énamines sont des nucléophiles qui peuvent réagir avec des substrats électrophiles acylant ou alkylant.

Formation de l'électrophile
La nitrosation est la réaction entre une amine et l'acide nitreux HNO₂. Ce dernier est un composé instable vis à vis de sa dismutation en NO₃^- et NO. Il est préparé dans le milieu réactionnel en acidifiant une solution de nitrite de sodium par l'acide chlorhydrique. La véritable entité électrophile est le cation nitrosonium NO⁺ qui est impliqué dans les équilibres suivants :

Amines secondaires
On obtient une N-nitrosoamine.

Les N-nitrosoamines sont des composés cancérigènes. Un exemple de synthèse est celui de la diphénylnitrosamine [6].

Amines primaires
Il se forme un ion diazonium.

• Les ions diazonium aliphatiques sont très peu stables car le diazote est un excellent nucléofuge. On obtient un carbocation susceptible de donner lieu à plusieurs réactions selon la nature des réactifs présents dans le milieu réactionnel.

  

  Notons que ces sels de diazonium sont explosifs à l'état solide.

• Les ions diazonium aromatiques donnent lieu à de nombreuses réactions qui sont étudiées dans un chapitre particulier.

Substitution électrophile sur les amines aromatiques

Bromation
La bromation de l'aniline peut s'effectuer très facilement sans catalyseur. Le groupe amino est tellement activant qu'il suffit de mélanger l'aniline et une solution aqueuse de brome, pour obtenir immédiatement un précipité blanc de tribromoaniline.

On peut réaliser une monobromation en procédant de façon indirecte. On commence par préparer un amide : le N-phényléthanamide (acétanilide). En ce qui concerne le rapport ortho/para, le groupe acétamido est moins activant et aussi plus encombrant que le groupe amino, on obtient le parabromoacétanilide (pF = 167 °C) dont l'hydrolyse fournit le composé recherché.

Nitration
La nitration directe de l'aniline est impossible car l'acide nitrique oxyde le groupe amino. Pour s'affranchir de cette difficulté, on utilise un groupe protecteur.

• On commence par préparer un amide : le N-phényléthanamide par réaction entre l'aniline et le chlorure d'éthanoyle, ce qui permet la protection du groupe amino.

  

• On effectue ensuite la nitration du N-phényléthanamide. Il s'agit d'une substitution électrophile sur un cycle benzénique présentant déjà un substituant. Le groupe acétamido est activant. Il oriente la substitution en ortho et para. Des deux isomères qui peuvent a priori se former, le dérivé para est majoritaire car la position ortho est plus encombrée que la position para.

  

• Il ne reste plus qu'à hydrolyser l'amide en milieu acide ou basique afin de régénérer le groupe amino. La 4-nitroaniline se présente à la température ordinaire comme un solide de couleur jaune (pF = 148 °C.)

  

Réaction des amines tertiaires aromatiques avec l'acide nitreux
Avec les amines tertiaires aromatiques, l'acide nitreux en milieu acide conduit à une substitution électrophile sur le cycle. L'entité électrophile est l'ion nitrosonium :

Oxydation des amines

[13] The molecule of the month
[14] Phase Transfer Catalysis home page.
[15] Tétrodotoxin by J. Johnson - Florida State University
[16] La belladone
[17] The Fe (PDP) catalysed aliphatic C-H oxydation by Nicolaas A. Vermeulen, Mark S. Chen, M. Christina White, Roger Adams Laboratory, Department of Chemistry, University of Illinois, Urbana, IL 61801, USA
[18] Introduction à la chimie supramoléculaire Teodor Silviu Balaban, Université d' Aix-Marseille III, „Paul Cezanne“; Karlsruhe Institute of Technology
[19] Mauveine by H. Rzepa
[20] Synthesis of Morphin Alkaloids
[21] R. B. Woodward - The Nobel Prize in chemistry 1965
[22] Biologie moléculaire Cours de D. Gautheret, Université de Paris Sud
[23] Preparation of trancyclooctene by Arthur C. Cope and Robert D. Bach, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge 39, Massachusetts
[24] Preparation of methylenecyclohexane by Arthur C. Cope and Engelbert Ciganek, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge 39, Massachusetts
[25] The Total Synthesis of Vitamin B₁₂ by R. B. Woodward Harvard University, Cambridge, Massachusetts.
Cette conférence prononcée en novembre 1972 et qui dure environ trois heures, permet d'apprécier quelques unes des qualités tout à fait exceptionnelles de ce chimiste hors du commun.
Ne pas manquer l'introduction de D. Dolphin au cours de laquelle sont énumérés les principaux travaux de R.B.W. (ainsi que la préparation du cocktail qui lui est destiné.)
[26] R. B. Woodward by James B. Hendrickson, who is Professor of Chemistry at Brandeis University, Waltham, Massachusetts
[27] R. Willstätter, The Nobel Prize in Chemistry 1915
[28] R. Robinson, The Nobel Prize in Chemistry 1947
[29] 1-Morpholino-1-cyclohexene by Hünig, E. Lücke, and W. Brenninger
[30] The Nobel prize in physiology and Medicine 1962
[31] The Fu research Group
[32] Optical isomers of Tris(ethylenediamine)cobalt (III)
[33] Synthèses de médicaments anticancéreux
[34] Rearrangement du squelette de la catharanthine
[35] Synthetic approaches to quinine
[36] Quinine, Definately
[37] Pierre Potier, médaille d'or du CNRS
[38] Synthèse totale de la strychnine
[39] Molecular Structure of Deoxypentose Nucleic Acids by Wilkins, M. H. F., Stokes, A. R., & Wilson, H. R. Nature 171, 738-740 (1953)

Ouvrages théoriques

A. Streitwieser Jr, C. H. Heathcock - Introduction to Organic Chemistry, Macmillan Publishing Co.
F. A. Carey, R. S. Sunberg Advanced Organic Chemistry, 5 Ed. Springer (2007)
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Texte, dessins, photographies : Gérard Dupuis - Lycée Faidherbe de LILLE
mai 2014